Nature | 小分子信号重塑线粒体蛋白稳态的新机制,YME1L与发生中的病理学变化

真核生物焕然一最初是保有线粒体人体内可塑性的必要必须，能够协助机体兼顾落叶发育当中的各种改变，以及快速反应氧气或频发等环境单打独斗。真核生物对人体内的调控与其结构上改变表征，其结构上改变主要依赖于融合和崩解这两个相反的动态流程。真核生物内膜焕然一最初对于真核生物融合和崩解至关重要，而线粒体内样GTPase OPA1（optic atrophy 1）可通过通气该系统来管控融合-崩解的宏观。近年研究找到，定座落在真核生物内膜的i-AAA受体酶YME1L能通过通气OPA1实现对真核生物融合和崩解的管控，其缺陷则会所致线粒体人体内异常。然而，YME1L在真核生物受体参量调控当中的作用仍不颇为清楚。2019年11月7日，来自柏林哈耶克-普朗克生物衰老研究所的Thomas Langer教授（柏林苏联科学院院士）率队的团队在Nature杂志刊载了一本书Lipid signalling drives proteolytic rewiring of mitochondria by YME1L的文章，洞察了mTORC1-LIPIN1-YME1L轴向是人体内-真核生物宏观这一互作流程当中真核生物受体有利于的译成后通气因素。谷氨N-胺可以作为TCA气化的另一种碳源来保有苹果酸某种程度，这对在无锚定必须下落叶的线粒体尤为重要。通过协作三维线粒体进圆周建模，写作者找到YME1L对于线粒体谷氨N-胺来进行以及线粒体进球（spheroids）形成作用关键。相比之下于单层线粒体，线粒体进球当中YME1L反应物某种程度引人注意降低，而在YME1L等位基因或敲除线粒体当中这些反应物的表述某种程度则会频发上调。由于线粒体进球当中氧气所含较低，写作者推测氧气诱导因子HIF1α也许直接影响了YME1L的表述某种程度，实验确实HIF1α的确能加强YME1L反应物某种程度的降低。此外，YME1L受体某种程度在线粒体进球或低氧培养的线粒体当中降低，而由于YME1L在表述YME1L等位基因体的线粒体当中某种程度有利于，这种降低趋势也许反映了YME1L的自催化脱水。为探明YME1L自催化脱水的原因，写作者进行了定量受体质第一组分析，找到当野生型MEF线粒体转移至氧气状态时，其真核生物总受体所含引人注意降低，而YME1L敲除线粒体无明显改变。在氧气状态下，包括受体质转位酶亚基、真核生物脂质转移受体、OPA1等与真核生物人体内有关的29种YME1L反应物某种程度则会频发YME1L相关联降低。因此，YME1L内皮线粒体的受体脱水能保有常氧必须下的真核生物受体有利于，并能在氧气必须下焕然一最初真核生物受体第一组。此外，写作者找到YME1L缺陷线粒体的线粒体进球落叶障碍并不是这些线粒体固有的真核生物近乎所所致的。以前研究找到氧气和谷氨N-胺缺少则会选择性mTORC1信号，写作者在此找到YME1L内皮线粒体的受体脱水则会所致mTORC1中游靶点核糖体受体S6的去磷酸化，但则会线粒体mTORC1选择性剂处理后YME1L反应物某种程度下调，而YME1L敲除线粒体则不则会出现该改变。真核生物受体脱水受mTORC1的引人注意调控，即mTORC1的激活能选择性YME1L对受体的脱水，而mTORC1的选择性则加强YME1L内皮线粒体的受体脱水。写作者促使研究找到，mTORC1选择性状态下YME1L内皮线粒体的受体脱水通过脱水受体转位酶和脂质转移受体，能在很大某种程度上放宽真核生物的过氧化物，并在人体内上更进一步连接原有的真核生物，以便为回补反应保有TCA气化的某种程度。接下来，写作者研究了mTORC1是如何直接影响YME1L内皮线粒体的受体脱水的。mTORC1能通过加强脂质转化成来保有核酸的过氧化物，而mTORC1选择性则会所致但则会线粒体和YME1L敲除线粒体真核核酸上基质N-卵磷脂（PE）特异性下降。值得注意，氧气状态或谷氨N-胺缺少值得注意则会引起PE下降。因此，真核生物PE某种程度的降低也许激活了YME1L内皮线粒体的受体脱水。为了直接监测PE某种程度是如何直接影响YME1L内皮线粒体的受体脱水的，写作者在脂质体当中对这一流程进行了重构，找到mTORC1信号能在真核生物当中调控PE某种程度，并同意了YME1L内皮线粒体的受体脱水。通过esiRNA选择性5种能调控脂质人体内的mTORC1靶受体并检测YME1L反应物的积累，写作者找到只有敲低基质酸（PA）激酶LIPIN1才能在mTORC1选择性后的线粒体当中摧残YME1L相关联的受体脱水，确实mTORC1直接影响下的LIPIN1能调控真核生物当中PE的积累。而基质N-乙N-（PC）小分子的限速酶CCTα座落在LIPIN1中游通过YME1L通气受体脱水。因此，mTORC1能通过基质信号反馈通气真核生物PE，即mTORC1某种程度降低则会选择性LIPIN1，下调PA和CCTα-相关联PC的形成，最终放宽PS运输到真核生物并促使PISD内皮线粒体的PE小分子。再一，写作者研究了YME1L相关联受体脱水在频发当中的作用，找到YME1L内皮线粒体的真核生物受体参量焕然一最初则会加强胰腺毛细管腺癌(PDAC)线粒体的落叶，也确实了YME1L与频发当中的病理学改变表征。都是，本文找到氧气或营养缺少激起的mTORC1选择性则会使LIPIN1去磷酸化并所致PA、PC和PS某种程度的反馈降低，放宽了PS向真核生物内膜的转移及PE的积累，最终激活了YME1L内皮线粒体的受体脱水，焕然一最初了原有的真核生物受体质第一组。此外，YME1L内皮线粒体的真核生物受体第一组焕然一最初则会加强PDAC等的频发，这也使YME1L有望成为治疗法的最初靶点。原始出处：Thomas MacVicar， Yohsuke Ohba， Hendrik Nolte， et al.Lipid signalling drives proteolytic rewiring of mitochondria by YME1L.Nature (2019).Published： 06 November 2019.