CDE发布：药物临床试验适应性设计指导原则上（征求意见稿）

目录

一、 开场白

二、 低成本建筑设计中不必要必须考虑到的主因

（一）必要病态（二）相容病态（三）环境制约

三、 经常见的低成本建筑设计

（一）成三组序贯建筑设计（二）样本用量原先大约（三）两之此前无缝低成本建筑设计（四）低成本掺补建筑设计（五）低成本亦然拟议实验建筑设计（六）多重低成本建筑设计

四、 低成本建筑设计的其他考虑到

（一）形式化方法有的不技术的发展（二）演示方法有的不技术的发展

五、 政府机构的考虑到

（一）与政府机构的联系（二）对刊发参考资料的允许（三）其他的考虑到

一、 开场白

“ 本他的兼修生法理侧重于咨询临床研究实验中不必要换用低成本建筑设计的不必忽视内涵和法理，亦然要从政府机构角度来咨询一些经常见的低成本建筑设计，提成建言仅供明确提出申请方在原计划换用低成本建筑设计时予以考虑到，同时也提成了一些实际允许，目标是帮助明确提出申请方可能会评估否换用以及如何透过低成本建筑设计，以赞同化兼修合成临床研究实验申请和化兼修合成纳斯达克申请。对于明确提出申请方递交的低成本建筑设计拟议，政府机构不必要依据递交的材质及临床研究实验中不必要所相关的正因如此，在整体可能会评估后给成实际的咨询观点。

低成本建筑设计可能不必要不必要相关多种总和方法有，因此，在实际建筑设计低成本临床研究实验拟议时，明确提出申请方不应同时参考其它无关的ICH他的兼修生法理和国内他的兼修生法理。

临床研究实验极为经常见的建筑设计是互换样本用量的建筑设计，也经常被统称传统涵义建筑设计，被广泛地用此后做就其病态实验，它是就是指对实验的样本大概在实验重新启动时此后做一次仅仅病态天内据分析并在实验透过中不必要不不必要对实验透过任何的天内据分析和改写。很多就其病态实验是基于末期局限的样本而建筑设计，也许不必要共存相当大的差值。如何根据实验在此期间累加的样本对实验此后做成相不应的改写从而校正建筑设计的差值就视作实验建筑设计时必须考虑到的一个不必忽视原因。低成本建筑设计是对互换样本用量的建筑设计透过某些更改的建筑设计，本他的兼修生法理中不必要低成本建筑设计被内涵为：按照先行游戏内的原计划，在为时不必要天内据分析时根据实验在此期间累加的样本对实验此后做成相不应改写的临床研究实验建筑设计，这种改写又统称低成本改写。低成本改写原计划才会在临床研究实验开始此前的实验拟议和总和天内据分析原计划中不必要先行游戏内。

成三组序贯建筑设计是最早不技术的发展此后做临床研究实验的低成本建筑设计，自此，低成本建筑设计较广范地用此后做样本用量的原先大约。在2007年欧盟EMA和 2010年美国FDA释出低成本建筑设计政府机构就是须知后，低成本建筑设计的天内据分析逐步推广和发展到了多种多种类型的实验建筑设计，例如从多个mg中不必要选取成不具潜在想得到mg的建筑设计，到在此之此前的多个再进一步次目标群体、多个也就是说、多个往北和多重选取等更是为繁杂的建筑设计。随着更是多最初假说方法有急剧地推成以及不技术的发展经验急剧地激增，越来越多的低成本建筑设计在临床研究实验中不必要得以不技术的发展，仅仅涵盖了本品生产的各个之此前和所有的营养不良领域。

许多临床研究实验的失败源于末期反馈局限所致的建筑设计差值，而低成本建筑设计因为在实验在此期间可以根据实验在此期间累加的样本对拟议透过改写，以校正初始建筑设计的差值，从而显著降低了实验的成功所部。低成本建筑设计还可以提高实验的效所部，如减少实验所必须的样本用量、延长并不相异天内据分析之此前之间的时长间隔、并不必须更是合理的往北、并不必须更是合理的再进一步次目标群体、透过相异天内用量的成年人拿到更是多的样本等。此外，繁杂的低成本建筑设计还可以在一个实验中不必要同时处理多个实验再进一步次目标、多种实验本品和多种营养不良。

尽管低成本建筑设计不具上述诸多劣势，但由于其繁杂病态，同时也给实验建筑设计、样本天内据分析和结果推论，相比较是实验的推行，带给了诸多挑战和原因，例如，怎样遏制连续性I类恰当度、怎样并不必须天内据分析框架和怎样大约，以及因实验推行紧迫可能不必要所致的操作方法偏倚等，这些都管制了低成本建筑设计的不技术的发展。

本他的兼修生法理亦然要受限制此后做矿物兼修药、脊椎动物制品和中不必要药的就其病态临床研究实验，对于探寻病态天内据分析也不具参考涵义。”

二、 低成本建筑设计中不必要必须考虑到的主因

（一）必要病态

低成本建筑设计的必要病态是就是指所换用的总和天内据前提概念有不不必要所致的大约诱发偏倚。实验的必要病态是关于实验结果的可信性、可推论病态和说服力的整体描绘出。确保实验的必要病态并不一定不不该有确实的总和推定方法有，例如怎样推算更改后的p取值、怎样大约效不应用量及贝叶斯，以及怎样用量化并不相异之此前治果的一致病态。由于本他的兼修生法理的重视整体是必须赞同登记的就其病态实验，因此允许实验的连续性I类恰当度严格遏制在脊柱0.05（或中间0.025）的水准。判断低成本建筑设计否有效，最不必忽视的经常规是所换用的总和方法有能否遏制连续性I类恰当度。对有些低成本建筑设计来说，如换用脊柱选取，由于并不相异之此前的p取值不能看出三组间非经常的方向，也许不必要使得再进一步次的连续性p取值很难推论。为尽用量避免这种才会，可在实验拟议中不必要并不必须中间选取。但对另一些低成本建筑设计，例如不对称的双边也就是说，脊柱选取不必要是更是合理的并不必须。除了某些特殊才会外，低成本改写都须更改实验的I类恰当度。低成本建筑设计可能不必要同时相关多个再进一步次目标群体、多个也就是说、多个往北或多重选取，故对总和天内据前提概念有的必要病态具有很高的允许。如果对低成本改写不不必要相不应的有效仅仅的总和方法有，则切勿换用该建筑设计。此外，由于低成本建筑设计的繁杂病态，在某些才会下不不必要受限制的总和推定的假说等式，总和方法有的必要病态在一定某种程度上必须基于演示方法有透过可验证，这也许不必要又降低了额外的也就是说。低成本建筑设计的天内据分析必须联结来自多个之此前的样本，各个之此前大约的不一致病态不大概不必要使基于合并样本的总和推定愈发紧迫，还不必要所致实验结果很难推论。另外许多低成本改写是以超出总和兼修前提特征病态结果为目标，如果再进一步次总和选取结果虽为前提特征病态但临床研究想得到实在太小，也没法赞同所可验证的本品。

（二）相容病态

低成本建筑设计的相容病态是就是指对实验操作方法所引补偏倚的很差遏制。确保实验的相容病态并不一定按照先行游戏内的拟议透过改写和确保为时不必要天内据分析结果的盲态，力求小得多限度地减少操作方法偏倚。尽用量避免引补操作方法偏倚是所有临床研究实验的最前提允许。低成本建筑设计由于相关临床研究实验许多上都的改写，也许不必要制约原先实验的督导，对确保实验的相容病态降低了额外的完成度。因此，低成本建筑设计的所有为时不必要天内据分析都不不该由实质上于明确提出申请方的低成本建筑设计委员不必要或第三方研究专家及其实质上总和赞同一个团队进行，并确保为时不必要天内据分析的结果不为明确提出申请方、针灸界和成年人所获知，以免制约原先实验的督导和引补操作方法偏倚。在大前提上才会下，如果低成本建筑设计不是相比较繁杂，可由实质上样本受托委员不必要同时统筹低成本更改的操作方法和督导；如果低成本建筑设计极为繁杂，明确提出申请方可以考虑到并不必须具有低成本改写专业知识的研究专家三组成实质上样本受托委员不必要；如果低成本建筑设计极为繁杂，而样本受托委员又无充分的无关经验，则有应当设置一个实质上的低成本建筑设计委员不必要。根据繁杂的某种程度，低成本建筑设计委员不必要中不必要可以都有多名总和师。因低成本改写相关多个环节，设立一个仅仅的防火墙以防止为时不必要天内据分析结果牵涉而造成可能不必要的操作方法偏倚是督导中不必要极为不必忽视的执行。为此，低成本建筑设计的拟议不应都有一个完备的操作方法流程，相比较是关于如何设置无关反馈的采访权限。同时，为尽用量避免不必遏制主因对实验结果的制约，还要考虑到怎样尽用量避免根据实验所此后做的改写而被或多或少推视作时不必要天内据分析的结果。不不该正因如此的是，低成本建筑设计委员不必要在所有共享给明确提出申请方的任何改写的建言中不必要，皆不不应相关实际的为时不必要天内据分析结果。明确提出申请方也要作准备好所有必须的经常规操作方法流程，并将所有相关低成本改写的无关服务器端融补其中不必要，同时记录好所有实质操作方法的每一次方将在刊发化兼修合成时评议。以上这些主因都不不该在实验的建筑设计之此前确实地考虑到，并相比较必须在实验透过中不必要严格地督导，以免制约实验的相容病态和实验论断的有效所部病态。

（三）环境制约

低成本建筑设计的环境制约是就是指实验的低成本改写能否在实质中不必要推行。由于低成本建筑设计比传统涵义建筑设计更是为繁杂，并且推行和天内据分析更是加紧迫，在城市规划低成本建筑设计之此前，必须考虑到下述主因：低成本更改作法不不该必须保护实验的必要病态和相容病态；比起于实验周期，不不该有充裕的时长根据实验累加样本的天内据分析结果透过低成本改写和原先实验的督导；为时不必要样本搜集和样本清扫不不该可以加速进行，以便按原定原计划进行为时不必要天内据分析而无须中不必要途终止雇用成年人；不不该必须加速改写随机化服务器端/本品仅供不应系统；不不该具有充分的本品仅供不应经营管理的轻巧病态以及必须财政负担降低的本品仅供不应；不不该季末作准备好低成本建筑设计的样本采集系统；不不该确保与各无关方的联系十分困难仅仅；不不该必须装设专业应用软件来进行繁杂建筑设计和无关天内据分析的推算等，以付诸实验运行中不必要低成本改写和督导的须求。同时，在实验建筑设计之此前，明确提出申请方可以与针灸界联系，根据临床研究考虑到提成一个实验的再进一步次目标此表，可能会评估所考虑到的低成本建筑设计在实质中不必要必须顺利透过的环境制约。如果无关低成本改写很难推行，则不不该考虑到其它建筑设计。综上所述，若原计划换用低成本建筑设计，必须确实地地可能会评估其否确有劣势。若不不必要各项政策，可以换用演示方法有与传统涵义建筑设计非经常，以可能会评估低成本建筑设计的效所部，并选成较优的建筑设计。如果可能会评估后低成本建筑设计不不必要反映成实在太多的劣势，建言小心谨慎考虑到低成本建筑设计。

三、 经常见的低成本建筑设计

低成本建筑设计是按照先行原计划，根据累加的临床研究实验样本的天内据分析结果，在确保实验的必要病态和相容病态的此也就是说下，对临床研究实验拟议透过改写。一上都，低成本改写是“按先行游戏内的原计划”透过的，而不是临时提成的改写拟议；另一上都，低成本改写是一个自我自兼修的每一次，即通过对累加样本的急剧自兼修，相不应地改写实验拟议，以适不应急剧巨大变化的天内据分析环境。因此，低成本建筑设计主旨必须地优化透过中不必要的临床研究实验，而不是因建筑设计本身缺陷而有巨大可能不必要所致临床研究实验失败所此后做的临时补救。

（一）成三组序贯建筑设计

成三组序贯建筑设计是就是指拟议中不必要先行原计划在实验每一次中不必要透过一次或多次为时不必要天内据分析，依据每一次为时不必要天内据分析的结果此后做成原先实验的各项政策，各项政策多半有四种可能不必要：①依据优效病态重新启动实验；②依据单方病态重新启动实验；③依据安全部都是病态重新启动实验；④此后实验。为时不必要天内据分析的时长可以基于日历时长，也可基于累加样本的占比，如成年人补三组%-或愈演愈烈再进一步次目标事件真相天内的%-。如果为时不必要天内据分析大概有一次天内据分析，且皆有以单方病态或优效病态季末重新启动实验的可能不必要，则不应更改每次天内据分析的I类恰当度，并将连续性I类恰当度遏制在脊柱0.05（或中间0.025）水准。更改I类恰当度的经常见方法有有天内Pocock方法有、O'Brien Co Fleming方法有和Lan Co DeMets方法有。由于为时不必要天内据分析大概换用了部分样本，结果仍有相当大的也就是说，可能会评估仅仅病态的方法有不应极为保守以降低论断的有效所部病态。单方病态重新启动实验的建筑设计划分绑定边界线和非绑定边界线。绑定的单方病态边界线不必要降低拒绝接受单方也就是说的随机病态，因此可以在遏制连续性I类错误的此也就是说下，须要限制优效病态边界线，提高想得到前提特征病态结果的随机病态，但在为时不必要天内据分析结果一旦横越单方病态边界线时才会重新启动实验。非绑定边界线即使在实验结果横越该边界线时，实质上样本受托委员不必要基于全部都是面考虑到后仍然可以建言实验此后透过。并不必须为时不必要天内据分析的时长点也要确实地考虑到。如果成三组序贯更改原计划中不必要共存以优效病态季末重新启动实验的可能不必要，时长点的并不必须不不该考虑到为时不必要的样本否更进一步以便必须共享有效所部的大约和安全部都是病态评价的结果，也有天内不必忽视的次要往北以及一些不必忽视的亚三组结果的大约。若为时不必要天内据分析是要可验证本品的安全部都是病态和单方病态，时长点则不不该侧重于如何小得多某种程度地确保成年人。

（二）样本用量原先大约

样本用量原先大约是依据先行游戏内的为时不必要天内据分析原计划，透过累加的实验样本原先推算样本用量，以确保再进一步次的总和选取能超出先行游戏内的再进一步次目标或改写后的再进一步次目标，并同时必须遏制连续性I类恰当度。初始样本用量的大约多半各不相异效不应用量、亦然要往北的变异度、实验随访时长、成年人松脱所部等诸多主因，而这些经常经常基于以往的天内据分析样本。前提上才会下，实验建筑设计之此前样本用量的大约所必须的值反馈往往不够更进一步，可能不必要不必要所致错估样本用量。低成本建筑设计中不必要的样本用量原先大约为此类原因共享了仅仅的解决拟议。样本用量原先大约的方法有可以划分盲态方法有和非盲态方法有。盲态方法有，也统称非非经常天内据前提概念有（non-comparative ysis），是就是指为时不必要天内据分析时不换用实质实验分三组的反馈，或者虽然换用了实质实验分三组的反馈，但仍未此后做任何相关三组间非经常的天内据分析，如在为时不必要天内据分析时对两个疗程三组的样本合并后此后做的整体天内据分析。盲态方法有的样本用量原先大约是就是指根据累加的样本，推算样本用量的不必忽视值（如合并标准差或经常规差），然后对样本用量透过原先大约，因为时不必要天内据分析时不相关三组间的非经常，故一般不必须更改I类恰当度。该方法有非经常容易推行，一般不不必要引补操作方法偏倚，而且无关的总和方法有也极为完备，只必须在实验建筑设计的之此前先行此后作准备城市规划。非盲态方法有，也称非经常天内据前提概念有（comparative ysis），是就是指为时不必要天内据分析时换用了实验分三组反馈（有天内各三组的真实重新命名或可划分的分三组原定义）的天内据分析，天内据分析章节相关三组间的非经常。非盲态方法有的样本用量原先大约是就是指根据累加样本以及分三组反馈，推算样本用量的不必忽视值（如每三组的效不应用量），然后对样本用量透过原先大约，因为时不必要天内据分析相关三组间的非经常，多半必须对I类恰当度透过相不应更改。非盲态天内据分析的样本用量原先大约必须先行在天内据分析拟议中不必要阐明，有天内何时透过原先大约、各项政策时换用什么经常规、原先大约时换用什么方法有、如何更改选取素质α以便遏制连续性I类恰当度、由谁督导非盲态天内据分析，以及最后由谁督导整个操作方法每一次。不不该相比较正因如此，一个实验中不必要一般建言只此后做一次样本用量原先大约。当原先大约的样本用量少于初次建筑设计的样本用量时，除非有非经常相比较的事实，多半不给与样本用量减少的更改。低成本建筑设计中不必要否换用非盲态样本用量原先大约必须考虑到多种主因。例如，若有非经常有效所部的末期样本，非盲态下样本用量原先大约否应当？换用非盲态下样本用量重估所付的付出代价（如选取素质更改）与初始建筑设计时略微变形样本用量相对于，哪种作法更是为薄弱？为时不必要天内据分析能否不久进行，否可能不必要因为补三组较快进行而所致不不必要局限时长用来更改实验？在什么时长点透过为时不必要天内据分析？因此，建筑设计不应根据实验本身的特点，确实地考虑到正因如此，然后并不必须成最合理的方法有。样本用量原先大约的方法有有很多史料在此之此前，可根据实际实验并不必须一种合理的方法有。

（三）两之此前无缝低成本建筑设计

两之此前无缝低成本建筑设计，是就是指将一个实验划分两个之此前，在第1之此前落幕时透过为时不必要天内据分析，依据先行游戏内的判断经常规，对第2之此前的实验透过低成本改写。无缝建筑设计多半划分操作方法无缝建筑设计和推定无缝建筑设计。操作方法无缝建筑设计可将第一之此前实验成年人回避在亦然要天内据分析之外，不必须对I类错误透过更改。推定无缝建筑设计在亦然要天内据分析中不必要都有第一之此前实验成年人，并根据自适不应的病态质和也就是说选取作法作成相不应的更改。根据实验再进一步次目标和实验往北，两之此前建筑设计一般可划分四种多种类型，即同再进一步次目标/同往北、同再进一步次目标/并不相异往北、并不相异再进一步次目标/同往北和并不相异再进一步次目标/并不相异往北。任何一个两之此前无缝低成本建筑设计都可以被须要地归类，可根据实际实验并不必须合理的方法有。如果实验在两个之此前的实验三组天内也相异，成三组序贯建筑设计可视为同再进一步次目标/同往北实验中不必要的一个见下文。两之此前无缝实验中不必要，经常见的是I/II期无缝低成本建筑设计和II/III期无缝低成本建筑设计。此前者多用此后做探寻病态实验，在第1之此前可能不必要不必要探寻一个脊椎动物标记，并在第2之此前探寻其中期仅仅病态；后者经常见此后做就其病态实验，在第1之此前可此后做mg并不必须，并在第2之此前可验证其仅仅病态。实质上的II期实验多半有天内多个实验三组，如相异本品的多个mg水准，目标是选成合理的mg并提议否透过III期实验。III期实验是一个实质上于II期的实验，其再进一步次天内据分析并不都有II期实验的样本，这种建筑设计不不必要更进一步地透过II期实验的样本。推定无缝低成本建筑设计的再进一步次天内据分析则都有了实验的两个之此前补三组的所有成年人的样本。这种建筑设计不具很多低成本，例如可以延长多半由II期实验落幕时到III期实验开始时的时长间隔、减少实验的总样本用量、延长实验的时长、减少实验的费用、降低再进一步次天内据分析的样本用量等。同时，因第1之此前补三组的成年人有更是长的随访时长，或能更是早地掩蔽到本品的长时间安全部都是病态。换用无缝II/III期低成本建筑设计必须考虑到多种主因。由于为时不必要天内据分析时对第1之此前结果可能不必要不不必要透过全部都是面深补地天内据分析，加之并不必须一个III期实验的mg还不必要相关很多其他主因，以及低成本建筑设计可能不必要带给的建筑设计、操作方法和督导上都的紧迫，因此，如果对实验本品认识到并不多，一般切勿并不必须两之此前无缝低成本建筑设计。还有一些才会，换用两之此前无缝低成本建筑设计可能不必要不必要有相当大的可能会。例如，III期实验的亦然要往北必须较宽的随访时长，第1之此前只不过只必须用替代往北透过判断，当替代往北与亦然要往北关联病态不高甚至较低时，用替代往北并不必须III期实验的mg不必要带给相当大的也就是说。又如，在超出亦然要往北所必须的时长较宽而补三组时长又较短的才会下，为尽用量避免过多的成年人进补仍未选中不必要的mg三组，必须终止补三组等候为时不必要天内据分析的结果，由此可能不必要不必要引发成其他的原因。以上咨询的两之此前低成本建筑设计的方法有也可以这样一来不技术的发展此后做其他类似的实验，例如第1之此前相关并不相异本品的并不必须，或者联合本品和单药的并不必须。

（四）低成本掺补建筑设计

以两之此前无缝低成本建筑设计为故事情节，低成本掺补建筑设计(adaptive enrichmentdesign)是就是指实验第1之此前落幕后，根据为时不必要天内据分析的结果，依据先行游戏内的经常规对再进一步次目标群体透过低成本更改，以提议第2之此前的再进一步次目标群体。实验的第2之此前可能不必要此后在全部都是群体中不必要透过，或者大概补三组亚群并也许不必要必须此后做一些对不应的低成本更改，或者大幅提高样本用量此后补三组全部都是群体，这同时也自然地地大幅提高了亚群的补三组所部。实验的再进一步次天内据分析再进一步次目标可能不必要大概是全部都是群体，或可能不必要大概是亚群，或可能不必要是全部都是群体和亚群，其侧整体则由α的分配%-来提议。实验的再进一步次天内据分析将都有实验的两个之此前补三组的所有成年人的样本，并有相不应的更改方法有以遏制连续性I类恰当度。如果已知实验本品只对某特定亚群仅仅，那么，临床研究实验不不该只在该亚群中不必要雇用成年人。但实质中不必要更是为经常见的才会是实验本品也许不必要对某亚群有相当大的，但不似乎对全部都是群体否也有充分大的。在这种才会下，如果实验本品对全部都是群体有充分大的，只补三组亚群成年人就不必要丧失辨识对全部都是群体仅仅的机不必要；如果实验本品对全部都是群体相当大但对某亚群仅仅，补三组全部都是群体成年人极也许不必要得不到考虑到的前提特征病态结果，同时也丧失了辨识对亚群仅仅的机不必要。换用两之此前无缝低成本建筑设计来并不必须再进一步次目标群体，透过实验本身的结果以便可以更是针灸地并不必须成再进一步次目标群体，降低本品生产的成功所部。因为低成本建筑设计中不必要再进一步次目标群体的并不必须相关全部都是群体和亚群，如果第1之此前的为时不必要天内据分析换用非盲态下的三组间非经常，不应明确内涵两个群体的总和也就是说和相不应的总和方法有，以遏制连续性I类恰当度。对于再进一步次目标群体的并不必须经常规，可以基于营养不良前提特征、临床研究表现脊椎动物；也或得成论断脊椎动物；也等各种经常规。；也，换用当今的营养不良无关前提特征或临床研究表现无关脊椎动物；也来选定再进一步次目标群体，实验的建筑设计和操作方法不必要比起简便。在此之此前，换用得成论断脊椎动物；也来并不必须再进一步次目标群体的天内据分析愈发激增，但许多得成论断脊椎动物；也的临床研究价取值尚能不明确。如果实验要用一个全部都是最初得成论断脊椎动物；也来并不必须再进一步次目标群体，才会要有对不应的诊断方法有。所用诊断方法有才会现在被政府机构批准纳斯达克，如果不不必要，可能不必要必须同时生产。如果实验样本再进一步次不赞同所生产的灌注诊断试剂（仍无法拿到器械政府机构批准纳斯达克申请），不必要这样一来所致实验中不必要关于实验本品的论断也不有效所部。此外，如果必须同时生产伴随疗程的灌注诊断试剂尚能仍未仍未确定亚群界定的阈取值，若换用部分末期补三组的成年人来仍未确定阈取值，这些成年人不不该从再进一步次的天内据分析样本以外不必要移出，以免再进一步次的前提特征病态结果很难推论。为必须的解读脊椎动物；也得成论断的恰当病态和全部都是面可能会评估实验的结果，多半鼓励将非再进一步次目标群体的反馈也纳补天内据分析。在仍无法更进一步认识到亚群中不必要本品效不应的才会下，提议否换用低成本建筑设计并不必须再进一步次目标群体极为紧迫，同时也有相当大的可能会。如果无视有的再进一步次目标亚群，在全部都是群体中不必要可能不必要得不到前提特征病态结果，或者即使在全部都是群体中不必要想得到了前提特征病态结果，但在非再进一步次目标亚群患者中不必要实质单方，从而所致原因。另一上都，如果实质有的再进一步次目标群体为全部都是群体和若干亚群，而通过实验大概大概并不必须成了其中不必要的一个亚群，所致仅仅的本品得不到更进一步地透过。

（五）低成本亦然拟议实验建筑设计

亦然拟议实验建筑设计是就是指一个连续性临床研究实验拟议含有多个弟拟议，并不相异的弟拟议可同时选取一种本品对于多种营养不良的临床研究敏感度，也可同时选取多种本品对于一种营养不良的临床研究敏感度，或者同时选取多种本品对于多种营养不良的临床研究敏感度。每一个弟拟议可以是-X实验，也可以是随机依此实验。如果弟拟议都是随机依此实验，各个弟拟议也许不必要共用一个依此三组，也可能不必要有各自的依此三组。亦然拟议实验也用来泛就是指由患者特定前提特征（如营养不良、三组织兼修多种类型、分弟标记物）为标志的临床研究实验。亦然拟议实验不具很多低成本，例如必须为患者共享小得多的补三组机不必要并并不必须最合理的受试本品的机不必要。经常见的亦然建筑施工有天内篮式实验、伞式实验和模拟器实验。低成本亦然建筑施工是就是指在亦然建筑施工中不必要都有了一种或多种低成本更改的建筑设计，它可以轻巧地换用多种低成本更改，例如添加一个或多个最初弟拟议，季末落幕一个或多个弟拟议，原先大约样本用量，更改选取的也就是说、亦然要往北和亦然要总和方法有，或对并不相异的弟建筑施工此后做并不相异的低成本更改。亦然拟议实验必须并存经营管理，设有并存经营管理机构，如机构评议委员不必要、实质上样本受托委员不必要、实质上评议委员不必要。推行时必须换用中不必要央随机化系统、电弟样本采集系统、中不必要央化石奎和的实验室，换用并存建筑设计的登革热报告表、知情申请书和临床研究受托技术人员等。篮式建筑设计主旨可能会评估一种本品疗程不具同一种脊椎动物兼修前提特征的并不相异营养不良多种类型的临床研究敏感度，该建筑设计在一个连续性临床研究实验拟议中不必要含有多个弟拟议，多半每一个弟拟议都是一个-X实验，而每一个弟拟议都针对一种或多种营养不良多种类型。在兼修领域，有时换用三组织兼修透过传统涵义的实验非经常紧迫或很难付诸，而基因测序和全部都是基因三组天内据分析现在付诸了概要的分弟脊椎动物兼修分类，篮式实验就是为了适不应这一最初分类巨大变化提成的。伞式建筑设计主旨可能会评估多种本品针对同一种营养不良或脊椎动物标记物多种类型的靶向疗程的临床研究敏感度，该建筑设计在一个连续性临床研究实验拟议中不必要含有多个弟拟议，每一个弟拟议针对一种或多种本品，可能不必要是-X实验或随机依此实验。伞式实验经常见来为就其病态天内据分析并不必须候选本品，也多半来作为就其病态天内据分析。模拟器建筑设计主旨可能会评估多种疗程针对多种营养不良的临床研究，该建筑设计在一个连续性临床研究实验拟议中不必要都有有多个弟拟议，每一个弟拟议都是一个随机依此实验，一般不必要换用同一个依此三组。模拟器实验多半不必要维持实验长时间透过，并允许最初实验本品随时加补实验模拟器，同时，依此本品随着时长推移也可能不必要原有是。亦然拟议实验虽然不具很多低成本，但由于其繁杂病态，在原计划、督导、并存经营管理骨架的构建、相比较是总和天内据分析等上都都面临着相当大地挑战。如果原计划换用亦然拟议实验，不应在实验各个上都可能不必要相关的各种原因此后做全部都是面、深补和细致的天内据分析后，再进一步细心并不必须。

（六）多重低成本建筑设计

多重低成本建筑设计是就是指一个实验中不必要换用两种或两种以上低成本更改方法有的实验建筑设计。以上所咨询的低成本建筑设计方法有都可以同时用此后做同一个临床研究实验。例如，一个临床研究实验在第1之此前落幕时仍未确定了下之此前的本品mg，自此必须此后做样本用量原先大约，再进一步自此必须并不必须再进一步次目标群体。法理上讲，如果一个临床研究实验建筑设计都有了多种低成本更改，只要符合必要病态、相容病态和环境制约的允许，多重低成本建筑设计都可以考虑到。由于多重低成本建筑设计的繁杂病态，建言细心地考虑到一个实验中不必要否的确有应当引补过多的低成本更改。四、 低成本建筑设计的其他考虑到

（一）形式化方法有的不技术的发展

形式化低成本建筑设计是就是指一个换用了形式化方法有并同时含有低成本更改的实验建筑设计。形式化方法有是一类总和方法有，它根据形式化法则将一个原产天内组（本质原产）概括的末期实验的反馈/样本和在此之此前实验中不必要想得到的样本联结在一起，从而想得到一个用来概括这些反馈/样本的最初原产天内组（后验原产），并基于此后验原产天内组此后做成总和推定的方法有。末期实验的反馈/样本可以基于在此之此前实验中不必要马上选取的本品，也可以基于其他无关的本品。在临床研究实验中不必要，首要执行是要想得到一个恰当和有效所部的本品大约。有时可以用一个本质原产来概括末期实验的反馈/样本想得到一个本品的初始大约。因为末期实验的反馈/样本不够更进一步或有其他的也就是说，其本身不必须想得到一个恰当和有效所部的大约，必须在在此之此前的实验中不必要搜集更是多的样本。根据新搜集的样本，对的初始大约（本质原产）透过更是新并想得到一个最初大约（后验原产）。用形式化方法有得成的大约经常可视为末期实验的反馈/样本和在此之此前实验的样本以某种特定方式而此后做成的加权平皆，即如果不不必要在此之此前实验的样本，大约就不必要全部都是部基于末期实验的反馈/样本；如果有在此之此前实验的样本，大约就是一个加权平皆。在此之此前实验的样本的值不必要随着其样本用量的降低而大幅提高，并向1趋近。本他的兼修生法理中不必要咨询的换用基于频所部假说的低成本建筑设计大都多半此后做形式化低成本建筑设计。由于形式化方法有在总和推定中不必要换用了末期或无关的反馈/样本，在某些上都它自然地有其无疑。形式化方法有的轻巧病态是多半一些总和框架来转用无关的样本。在很多才会下，独自透过一个超出合理样本用量的临床研究实验不必要非经常紧迫，若用形式化方法有来转用无关的样本从而想得到更是为可信的论断只不过有其应当病态。例如，老年人的临床研究实验中不必要转用临床研究实验中不必要的样本；在肾病中不必要由于不不必要补三组充分多的病症而转用类似的营养不良适不应症的样本；在某一区域不不必要补三组充分的病症而转用邻接区域的样本；在一个非劣病态临床研究实验中不必要转用过往实验中不必要的样本从而减少依此三组的登革热天内。形式化方法有对这些转用都不必要给成一法则的天内据分析和推论。尽管形式化方法有在某些上都不具无疑，其小得多的原因是总和推定的结果有也就是说。换用正因如此的末期实验的反馈/样本和在此之此前实验的样本，若并不必须并不相异的本质原产或者即便并不必须相异的本质原产而换用并不相异的满足条件，形式化推定也可能不必要得成并不相异的论断。另外形式化方法有在再进一步次的总和推定时也无当今的方法有来并不必须各项政策经常规。因为这些原因，在此之此前形式化方法有更是多地用此后做Ⅰ期临床研究实验中不必要本品mg的探寻，Ⅱ期临床研究实验中不必要用此后做并不必须原先生产作法，Ⅲ期临床研究实验中不必要的为时不必要天内据分析时的单方病态推定和一些得成论断天内据分析，以及其他很多不以登记为目标的天内据分析。由于低成本建筑设计的繁杂病态以及基于频所部假说的总和方法有的局限病态，尽管形式化方法有有其严重不足，在一些建筑设计中不必要换用形式化方法有只不过是一种更是为合理的并不必须。如果换用形式化方法有，必须有充分的末期反馈/样本、史料和天内据分析以赞同所换用的总和框架的必要病态，有天内所并不必须的本质原产及各个满足条件。另外由于形式化推定基于本质原产和满足条件的并不必须而所致的也就是说，还必须通过大用量演示结果来所述在各种假想的，也许不必要在实质中不必要愈演愈烈的才会下拟议的推行特病态，相比较是要通过演示辨识实验中不必要基于后验随机病态所内涵的各项政策经常规否有效，例如多半对不应于基于频所部假说的总和方法有的连续性I类恰当度来用量化所并不必须的各项政策经常规。再进一步者，还要考虑到换用形式化方法有在实质中不必要的环境制约，例如如何向针灸界推论各种总和框架的涵义，基于后验随机病态所内涵的各项政策经常规的涵义，本品大约的推论，基于不等不需要的话低成本随机病态的随机分三组否给成年人带给额外的安全部都是病态可能会，以及更是新不需要的话低成本随机病态所带给的延后否不必要使补三组的实质操作方法愈发极其紧迫等原因。这里的不需要的话低成本随机病态是就是指根据已补三组的病症的样本推算成的各个实验三组的，并以此随机病态来原先更是新仍未来病症的随机补三组的%-。鉴于形式化方法有中不必要面临的许多挑战，若换用形式化方法有，必须确实地和细心考虑到以上所咨询的各种原因，第一时间此后作准备天内据分析和城市规划。

（二）演示方法有的不技术的发展

基于演示方法有的低成本建筑设计是就是指在低成本实验中不必要，基于演示方法有考察所此后做总和推定的必要病态。在临床研究实验中不必要，总和选取是在总和也就是说下基于某个原产假说或近似的正态原产假说而此后做成的总和推定。这些原产假说或近似的正态原产假说所允许的条件在传统涵义的临床研究实验中不必要一般都不必要想得到付诸。为了适不应本品生产的须求，许多新颖、繁杂的实验建筑设计急剧成现，例如亦然拟议实验同时相关多个再进一步次目标群体、多个也就是说、多个往北或多重选取，这对推导总和选取的原产假说提成了最初挑战。在很多极其繁杂的实验中不必要，基于原产假说的条件也许不必要才会进一步付诸，因此透过演示方法有来构建总和推定所必须的依据经经常是唯一的并不必须。总和演示实验的小得多低成本是在也就是说的临床研究实验才会下能必须地认识到实验特病态。实际到临床研究实验的演示，不必忽视的是，怎样并不必须演示的框架和值使其尽可能不必要有效地描绘出实验在实质中不必要愈演愈烈的才会，并必须遏制连续性I类恰当度。因为有很多关于总和演示的史料在此之此前，其相关的演示方法有、推算机语言、演示应用软件、演示误差的遏制等诸多推算细微就亦非此一一咨询。若无明确的原产假说依据，通过演示方法有来证明临床研究实验中不必要总和选取的连续性I类恰当度能在零也就是说下只不过想得到遏制从假说上来说是不必能不必要的。连续性I类恰当度相关整个零也就是说空间，即也就是说实验和依此本品相异，这从假说上来说有无穷的可能不必要病态，故任何一个演示都不不必要穷举所有的才会以便可验证。怎样在演示中不必要回避一些明显不有效的才会使其更是符合实质，则必须从营养不良前提特征和历史样本来考虑到，并使基于相当大的零也就是说空间的演示结果从总和角度仍不具有效所部病态。另外在演示时，除了考虑到怎样并不必须亦然要值外，还要考虑到恐吓值、补三组所部、松脱所部/删失所部、随访时长和演示的恰当所部等诸多其他主因。在并不必须这些值后，再进一步加补低成本建筑设计中不必要相关的各种改写，以及也许不必要相关的多个再进一步次目标群体、多个往北和多重选取，以便辨识所提成的总和方法有在临床研究实验中不必要经过多重更改后的I类恰当度仍可想得到遏制。鉴于基于演示方法有的总和推定不具也就是说，除非不技术的发展的低成本建筑设计非经常有应当，并且比传统涵义的临床研究实验确有相当大的劣势，否则必须整体各个上都的主因再进一步透过细心地并不必须。如果有局限的针灸史料、末期的样本等证据辨识不技术的发展低成本建筑设计不具应当病态，并且有效所部的演示方法有、演示结果辨识低成本建筑设计显然不具相当大的无疑，则可以考虑到一个基于演示方法有的低成本建筑设计。

五、 政府机构的考虑到

鉴于低成本建筑设计的繁杂病态，明确提出申请方不应在建筑设计实验时及早与政府机构联系，以便寻求更是多的时长用来完备拟议。

（一）与政府机构的联系

对于以探寻病态天内据分析为目标的低成本建筑设计，不一定必须与政府机构联系交流。但是，若实验也许不必要制约很多成年人的安全部都是病态，如登革热天内相当大的亦然拟议实验；或实验的中期以探寻病态天内据分析为目标，但晚期也许不必要演变成以就其病态天内据分析为目标，则有应当与政府机构透过联系交流。多半以就其病态天内据分析为目标的低成本建筑设计都不应与政府机构季末透过联系交流，以便在建筑设计中期有更进一步的时长考虑到政府机构的建言、置之不理或观点，相比较是对于繁杂或换用了全部都是新方法有的建筑设计。凡经准予的与政府机构订下的一致观点不应看出在修订的实验拟议中不必要。

（二）对刊发参考资料的允许

明确提出申请方作准备递交的参考资料不应都有所有用来赞同换用低成本建筑设计的假说、史料和样本以便政府机构审评。参考资料的作准备不应亦然要围绕先行游戏内的更改原计划，更进一步论述针灸涵义、必要病态、相容病态和环境制约。针灸涵义是判断换用低成本建筑设计否合理的不必忽视主因。刊发参考资料中不必要不应都有用来赞同更改后实验结果仍然不具针灸涵义的更进一步证据。比如，在经过一次或多次更改后，对实验结果的推论也许不必要愈发非经常紧迫，或者实验结果再进一步次超出总和兼修前提特征病态但无针灸涵义。必要病态亦然要针对的是总和方法有，最不必忽视的判断经常规是所换用的总和方法有能否将连续性I类恰当度遏制在脊柱0.05（或中间0.025）的水准。刊发参考资料中不必要不应有天内先行游戏内的更改原计划，所有更改的服务器端和细微，以及所引述的全部都是部史料。如果低成本建筑设计极为繁杂且无实际的假说等式，可能不必要必须通过演示方法有来所述。明确提出申请方在原计划时必须考虑到演示结果能否经过第三方实质上的可验证。相容病态考虑到的是实验的操作方法和督导，判断经常规是所换用的建筑设计不不必要因操作方法或督导引补偏倚。刊发参考资料中不必要不应都有所有操作方法流程，相比较是怎样游戏内防火墙以确保天内据分析结果不被截获。对于样本受托委员不必要统筹的低成本更改，可参考其他无关的他的兼修生法理。环境制约主旨可能会评估实验可能不必要要此后做的低成本改写能否在实质中不必要推行，这一点必须明确提出申请方此后做成整体判断。以上只是刊发参考资料不不该都有的前提章节。如果明确提出申请方认为还有其它参考资料有助于与政府机构的联系交流，也可一并刊发递交。

（三）其他的考虑到

法理上，低成本建筑设计中不必要的改写原计划才会在临床研究实验开始此前的实验拟议和总和天内据分析原计划中不必要先行游戏内。多半不建言对实验透过非先行游戏内的改写。但在临床研究实验的操作方法层面不必要，基于本实验中不必要的样本示意必须对实验透过非先行游戏内的改写，此时不应经过小心谨慎考虑到后在确保不破坏实验的必要病态、相容病态及环境制约的此也就是说下对实验此后做成有效的改写，并须季末与政府机构机构透过联系确认。此外，基于受控样本对于一个透过中不必要的临床研究实验此后做成某些改写，并不属于低成本改写，而是通过实验拟议的美国国不必要来反映，多半须与政府机构透过联系。根据受控样本对实验拟议透过改写的才会有很多，例如，某实验中不必要对；也为阴病态的病症本品毒病态实在太大或者同一类本品没多久进行的实验辨识大概对；也为前提特征病态的病症仅仅，必须改写再进一步次目标群体大概为前提特征病态病症；同一类本品没多久进行的实验辨识某亦然要往北的并不必须不合理，或新释出的相不应就是须知对亦然要往北有天内内涵，必须改写亦然要往北；最初经常规疗程的变动，必须改写经常规疗程的依此三组，或因不不必要此后补三组病症而必须季末重新启动实验。明确提出申请方相比较要正因如此这些改写是大概基于受控样本，而非基于透过中不必要的实验本身的结果。