Nat Rev Cardiol:治疗炎症性新思路：靶向作用于赖氨酸去乙酰化酶修饰

近来，中国科学院科学院、复旦大学生物医学数据分析院院长科学院设计团队在Natrue子刊发文引述了心血管壁病用药的新思路：酶抑制剂主导作运用于胺基酸去烷基化亚基质修饰。等表示，未来的数据分析重点应放进的组织甲基化去烷基化亚基质消除剂的新设计或寻找的组织甲基化病理索科利夫卡上。据悉，大量数据分析清高示，胺基酸烷基化修饰与心血管壁病、乳腺癌等关系密切。胺基酸烷基化修饰是一种可逆的亚基翻译后修饰，由胺基酸乙酰基转移亚基质（KATs）催化，由胺基酸去烷基化亚基质（KDACs）去修饰。KATs和KDACs通过组亚基烷基化诱导基因暗示。其中，KATs分A、B两型；KDACs分别为I类、II类（细分别为IIa和IIb类），III类（sirtuins，其中只有SIRT1，SIRT2和SIRT3具强去烷基化亚基质气息)和IV类HDACs四类。对于心血管壁而言，就其血管壁内皮的数据分析推断出，组亚基的烷基化水平与肌细胞强化表征2三角洲基因的暗示和内皮素-1的暗示就其联，进而受到影响到心血管壁的愈演愈烈。去烷基化亚基质HDAC3通过去烷基化主导作用强化卤皮质激素特异性的转录活性，并能心血管壁的发展。而去烷基化亚基质SIRT3通过诱导线粒体亚基的气息，SIRT1诱导eNOS的气息，对心血管壁的发展起着管控主导作用。推测去烷基化亚基质HDAC3，SIRT1和SIRT3不太可能是心血管壁早期诊断和用药的潜在索科利夫卡。在心衰的甲状腺重构更进一步中，HDAC4、HDAC5和HDAC9通过消除卷曲就其转录表征，消除甲状腺卷曲，SIRT1、SIRT2、SIRT3也对甲状腺卷曲起着消除主导作用，其中SIRT3主要通过诱导线粒体功能消除甲状腺卷曲和消除SMAD信号途径消除甲状腺纤维化。与此同时，数据分析推断出某些特性的HDAC可以并能病理的甲状腺上皮细胞，侵害心脏功能。据此，去烷基化亚基质的消除剂和激动剂不太可能对脑出血理重构具管控主导作用。心梗患者经过血管壁再次开通用药后，不易引发一过性甲状腺缺血再次去除损伤，对甲状腺细胞导致额外的损伤。数据分析推断出，HDAC6可渐增缺血再次去除损伤，而设在甲状腺细胞线粒体中的HDAC1除此以外对缺血再次去除损伤具并能主导作用。意味著，SIRT1、SIRT3和SIR-T7通过管控线粒体功能或消除凋亡途径，而纾缓缺血再次去除损伤引发的甲状腺细胞致死。因此，HDAC6和线粒体中HDAC1的消除剂将是减轻术后甲状腺缺血再次去除损伤的潜在药物，而Sirtuin堂兄弟的激动剂除此以外并能心梗术后的恢复。除烷基化外，胺基酸亚基上还可愈演愈烈不同特性的酰基化修饰。近年来的数据分析还现，心血管壁病或心血管壁病高风险因素与胺基酸酰基化修饰水平具清高着就其性。上佳的组亚基胺基酸甲组腈、芝腈和紫花腈与肥胖就其，上佳的胺基酸甲组腈与高血压就其，上佳的胺基酸绿宝石腈与甲状腺缺血再次去除损伤有关。去烷基化亚基质SIRT1、SIRT2和SIRT3、SIRT5和HDAC3不太可能是制裁这些高风险因素和用药心血管壁的特异内源性。这些均提示消除并能疾病愈演愈烈、并能疾病恢复的更进一步，可实现心血管壁分子层面的控制。据介绍，现有运用于用药乳腺癌的去烷基化亚基质消除剂常与室性心律失常的愈演愈烈有关，从而限制了使用。Isoform-selective去烷基化亚基质消除剂对心血管壁用药不太可能将更安全性和有效，如HDAC3消除剂用药心血管壁，HDAC6消除剂用药房颤和纾缓缺血再次去除损伤。与其他去烷基化亚基质不同，sirtuin堂兄弟的SIRT1，SIRT2，SIRT3和SIRT5可以消除心血管壁的进程。因此，sirtuin激动剂如白藜芦醇（SIRT1激动剂）、SRT2104（SIRT1激动剂）和天冬氨酸酪氨酸（蓝营sirtuin激动剂）是心血管壁用药的潜在药物。格外关注的是，现有白藜芦醇和天冬氨酸酪氨酸对外周动脉疾病、白藜芦醇对扩张型甲状腺病用药的临床III期实验正在进行，水飞蓟宾（SIRT3激动剂）对心血管壁患者的临床IV期实验2018年完毕，说明sirtuin激动剂对于心血管壁的用药比现有的去烷基化亚基质消除剂在可用性和精确性上更加有说服力，并有不太可能对多特性心血管壁都存在用药的临床价值。原始出处：Li P1,2, Ge J3,4, Li H5,6.Lysine acetyltransferases and lysine deacetylases as targets for cardiovascular disease.Nat Rev Cardiol. 2019 Jul 26. doi: 10.1038/s41569-019-0235-9. [Epub ahead of print]