卵巢癌患者基因检测作法

ESMO披露的Ⅲ期的测试PAOLA-1分析的数据库不仅得出结论了PARP抑制剂（PARP inhibitor，PARPi）萨拉博拉联合贝伐珠嘌呤的方案可用作前列腺癌病征队内持续放射治疗，两个预先指定的亚三组分析[分别基于BRCAm静止状态和分化成重三组局限性（homologous recombination deficiency，HRD）静止状态]的白血病结果将一个稍许陌生的名词 “HRD”带入大家的关心范围。为此，我们将通过阐明PARPi的药物效用中间体，看BRCA受体质与HRD的联系。为基础除此以外的诊断数据库分析HRD无关监测的具体广泛应用和诊断价值。程玺 博士，浙江大学附属医院妇科主任主治医师 博士，上海强效该学亦会妇科分亦会主任委员，静安区主治医师该学亦会妇科学主治医师分亦会主任委员 ，静安区医学亦会妇科从业者一个主任委员亦会青年主任委员，静安区医学亦会涉外卫生保健分析亦会青年主任委员，International妇科该学亦会（IGCS）亦会员，Gynecologic Oncology， International Journal of Gynecologic Cance， Chemotherapy 等刊物选题专家。1. 从BRCA1/2受体质时说到PARPi的效用中间体PARP是修补DNA丝氨酸挫伤的更为重要复合物，当PARP抑制剂依赖性性抑制PARP复合物介导的DNA丝氨酸挫伤修补除此以外时，并未修补的DNA丝氨酸挫伤在DNA复制时将裂解为DNA双链断裂（double-strand breaks，DSBs）。DSBs则通常依赖性两个除此以外完成修补，1）分化成重三组（homologous recombination，HR）除此以外；2）非分化成两端修补除此以外。相较于后者，HR除此以外由于运用作的是姐妹性染色体上完全一致的并未挫伤基因三组作为模板完成简单复制，从而是一个扬声器的修补除此以外，DSBs可以高效直观地得到修补。位处17号性染色体的BRCA1受体质和13号性染色体的BRCA2受体质，它们编码的BRCA是HR除此以外之前的更为重要受体之一，BRCA受体机能的缺失亦会随之而来HR除此以外难以正常人运行，其之前BRCA1/2性状则是造成BRCA受体机能缺失从而随之而来HR除此以外机能毁坏的常见主因。BRCA1/2性状的细胞亦会启用非分化成两端修补系统，这一除此以外是细胞面临紧急状况时使用的应急预防措施，运用作非分化成DNA迅速地将DSBs修补，从而阻止进一步的受伤害。这种极端的方式，由于使用非分化成DNA修补，随之而来大量的受体质修补有误，损失难以得到简单修补，有误不断地依靠，再一随之而来细胞死亡。PARPi可通过这种协同致死效用对BRCA受体质局限性的前列腺癌病征发挥高效的强效效用，我们将这样的效用机制称为“协同致死”。PARPi在BRCA1/2性状病征之前的在多项分析之前被得出结论。其之前造成最大轰动的是SOLO1分析，这是第一项赞赏PARPi（萨拉博拉）用作载运BRCA1/2性状的后期前列腺癌含铌化疗后队内持续放射治疗的随机、双盲、抗抑郁药比对的International多之前心的大型Ⅲ期诊断分析，其之前BRCA1/2性状作为分析入三组的标准之一起到了简单审核病征的效用。共次之391可有后期前列腺癌、输卵管癌和原发性粘液癌病征按照2∶1的数量分别接受萨拉博拉和抗抑郁药的放射治疗。接受放射治疗3年时萨拉博拉三组之前仍有60%的病征并未牵涉到疾病十分困难，抗抑郁药三组之前的数量为26.9%（HR=0.30，95% Cl 0.23~0.41）。之前位随访41个年底时，萨拉博拉三组仍有超过一半的病征并未复发，无关分析数据分析之前位无十分困难生存期（PFS）相比之下抗抑郁药三组加长36个年底。2.从BRCA受体质到HRD的跨越以前在1990s就见到BRCA与遗传性癌症和前列腺癌的家族发病风险无关，之后的10多年的分析更是奠定了BRCA在细胞分化反复之前对于维护性染色体的构件和反应性的不可或缺效用。起初我们用HRD来描述具有BRCA1/2受体质性状的病征表现造出的难以通过简单的HR闭环来修补DSBs的静止状态。然而随着分析的侧重我们见到HR闭环之前其他受体质的性状、表观遗传学的改变乃至一些以外难以确认的中间体举例来说亦会随之而来HRD，实际上HRD的细胞将难以正常人修补DNA的挫伤，再一表现为受体质三组构件和数量的不稳定。2019年在ESMO亦会议上披露的Ⅲ期的测试PAOLA-1的分析结果时说明了，队内选用贝伐珠嘌呤完成持续放射治疗加用萨拉博拉将夙着有所改善后期前列腺癌病征（ITT青年人）的PFS（HR 0.59，95% CI 0.49~0.72）。预先指定的亚三组分析时说明了在三组织BRCA性状（HR 0.31，95% CI 0.20~0.47）和HRD白血病（HR 0.33，95% CI 0.25~0.45）两个亚三组之前较之于贝伐珠嘌呤单药持续放射治疗，贝伐珠嘌呤联合萨拉博拉三组的青年人PFS预见更明夙。此外，青年人数据库的分析时说明了在806名人会之前HRD白血病（PALOLA-1运用作的是 Myriad公司的受体质瘢痕监测试剂盒My Choice HRD test，HRD积分大于42认为是HRD白血病）的病征有387可有（分之一总青年人48%），其之前三组织BRCA1/2为性状（tBRCAm）的病征有235可有（分之一总青年人29%），HRD白血病的非三组织BRCA1/2性状（non-tBRCAm）的病征有152可有（分之一总青年人19%）。即通过监测HRD随之而来的受体质不反应性可理论上数据分析额外约20%的病征，从PARPi之前夙着预见的病征可从20%的BRCAm青年人到50%的HRD青年人。同期披露的另一项Ⅲ期随机、双盲、抗抑郁药比对的测试PRIMA的分析结果举例来说纳入了针对HRD亚三组的分析。通过Myraid公司的My Choice HRD test辨别病征实际上HRD的前列腺癌青年人之前，载运BRCA1/2性状的病征接受尼拉博拉的之前位PFS为22.1个年底，运用作抗抑郁药的青年人之前位PFS为10.9个年底（HR 0.40，95% CI 0.27~0.62）。BRCA1/2并未牵涉到性状的HRD病征接受尼拉博拉放射治疗的PFS为19.6个年底，抗抑郁药三组为8.2个年底（HR 0.50，95% CI 0.31~0.83）。与PAOLA-1青年人分析结果略有多种不同，PRIMA分析再一入三组的733可有病征次之373可有（50.9%）病征实际上HRD。3. 检验分化成重三组修补局限性的生物标记物BRCA1/2受体质的性状以及病征对铌唑的敏感性可成功数据分析PARPi放射治疗敏感的青年人。此外，还可分析HR闭环之前无关受体质的性状实现数据分析PARPi的意在。2019年ASCO上披露的Ⅱ期的测试TOPARP-B的分析数据库示意HR闭环之前除BRCA1/2仅限于，几个更为重要受体质如ATM、CDK12和PALB2举例来说可多种不同往往数据分析转移性去势抵抗型癌（mCRPC）病征对PARPi的先导。2019年ESMO上披露的Ⅲ期的测试PROfound分析数据库时说明了载运BRCA1/2或ATM性状的mCRPC病征，PARPi萨拉博拉与恩杂鲁胺或阿比特翼龙相比之下，主要分析终点影像学无十分困难生存期夙着有所改善（HR 0.34，95% CI 0.25~0.47）。同时，各类型受体质性状的分析之前，时说明了BRCA1/2、ATM、CHK12、CHEK2、RAD51B和RAD54L等受体质都显然与萨拉博拉加长PFS的无关。有分析时说明了，通过监测分化成重三组信号闭环之前各无关受体质的性状，可监测造出大约30%的胚系分化成重三组受体质性状（HRRm）。上述所述的通过监测沿河受体质性状或者观察病征对铌唑的敏感度来辨别病征是否实际上HRD仅限于，另一种被称作受体质瘢痕监测的方法可用作检验HRD随之而来受体质不稳定的相当严重往往来数据分析病征对PARPi的。受体质瘢痕监测主要以外三种机器学习：微阵列非常受体质三组杂交（array-based comparative genomic hybridization，aCGH），基于单受体质SNP的分子生物学分析，以及基于性状特征的分子生物学分析（mutational signatures）。以外广泛应用作诊断分析的两种受体质瘢痕监测试剂盒（myChoice HRD和FoundationFocus）皆为通过基于单受体质SNP（single nucleotide polymorphism，SNP）的分子生物学分析。Myraid公司的myChoice HRD和Foundation公司的FoundationFocusCDxBRCALOH皆是通过量化受体质三组之前的性染色体异常来对受体质三组的不稳定往往完成检验，差异在于各自的算法。Myraid公司的myChoice HRD通过分析性染色体的3种异常——遗传物质的等位受体质不平衡（telomeric allelic imbalance，TAI）、杂合性被盗（loss of heterozygosity，LOH）以及大片段迁移（large-scale transition，LST），量化LOH、TAI、LST三个指标在样本之前造出现的数量，≥42分定义为HRD白血病。Foundation公司的FoundationFocusCDxBRCALOH则是通过分析性染色体杂合性被盗分之一整个受体质三组的数量，≥16% LOH 定义为HRD白血病。需要指造出的是无论是Myraid还是Foundation，上述所述各自的受体质瘢痕量化结果皆亦会为基础BRCA1/2受体质的性状静止状态，再一给造出针对HRD静止状态的检验。另外我们能够关心到即便运用作受体质瘢痕监测来检验受体质三组的静止状态也并非必需完全数据分析病征对于PARPi的敏感性。有关BRCA1/2的回复性状或者二次性状则忽视了样本的即时性对于导师数据分析药物的不可或缺意义。有分析报道所有牵涉到铌耐药前列腺癌病征有差不多一半的数量是由于在接受铌唑放射治疗的反复之前造出现了BRCA机能的持续。因此对首次取样的三组织完成受体质瘢痕监测的结果难以代表当前病征母体的静止状态。4. 回顾通过BRCA1/2受体质的性状或辨别病征对于铌唑敏感来数据分析PARPi的依旧是以外诊断上较为行之理论上的暴力手段。我们也能够肯定除此以外诊断分析数据库的取向，通过HRR性状监测和受体质瘢痕监测来反应HRD静止状态可理论上数据分析前列腺癌病征运用作PARPi的。以外欧洲各国尚无经证明可理论上数据分析PARPi的受体质瘢痕监测试剂盒，但是相应的新产品正在紧锣密鼓地开发之前，有基于SNP完成分子生物学分析来实现对HRD的检验，也有尝试通过以性状特征的分子生物学分析为突破口。能够指造出无论运用作何种机器学习来实现HRD监测，再一意味著亦会经历严格设次之的回顾性和/或前瞻性诊断分析的证明。在继续前进数据库的并未归，我们并非只能常由旁观者，探索诸如HRRm对于数据分析PARPi的效用举例来说亦会有助于我们更好地理解HRD与PARPi的关系。